Conoscienza - Master in Comunicazione delle Scienze - Università degli Studi di Padova
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La medicina molecolare: punto d'incontro tra fisica e biologia
di Fabio Mammano, 20/05/2009

  

Lo studio della vita su basi molecolari, tradizionale appannaggio di discipline quali la biochimica e la biologia molecolare, rappresenta una forma di riduzionismo meccanicistico di assoluto fascino per chi proviene dalle scienze fisiche, come testimonia il libretto “What is life?” pubblicato nel 1944 da Erwin Schrödinger, che ottenne il Premio Nobel per la fisica nel 1933, insieme a Paul A. M. Dirac, per il suo contributo alla meccanica quantistica.

La fisica biologica, in particolare, copre campi di indagine che si sovrappongono in tutto a quelli della biochimica, delle nanotecnologie e della biologia dei sistemi. Chi se ne occupa svolge ricerche, tipicamente con un’enfasi sugli aspetti quantitativi, che riguardano i sottosistemi di una cellula, le interazioni tra DNA, RNA e proteine, e sui meccanismi che regolano tali interazioni. Fortunatamente, grazie alla disponibilità di tecnologie d’indagine sempre più sofisticate, le barriere tradizionalmente presenti in ambito accademico tra coloro che si interessano a queste questioni vacillano, e sono destinate a crollare. Le molecole, in fondo, sono molecole, e le loro interazioni sono governate da forze trattabili quantitativamente! Ciò che contraddistingue le interazioni tra molecole biologiche è la loro strabiliante varietà, e ciò rende possibile quel coordinato svolgimento di danze molecolari che noi definiamo vita.

La possibilità di indagare questioni vitali (in senso stretto) a livello molecolare è legata a vari aspetti complementari, tra cui:

1) l’analisi di interazioni molecolari nel contesto cellulare;

2) l’accesso alla struttura tridimensionale delle macromolecole biologiche in generale, e delle proteine in particolare;

3) la disponibilità di risorse computazionali e di programmi di calcolo in ambiente altamente parallelo.

In ciascuno di questi settori assistiamo ad un costante progresso, ma il punto 1 è attualmente quello dove si registra il tasso d’incremento più spettacolare.

Da un lato (1a) vi è lo sviluppo di sonde molecolari ingegnerizzate geneticamente la cui chiave di volta è la Green Fluorescent Protein (GFP), e relativi mutanti di colore, per la quale è stato conferito il Nobel per la chimica a Roger Tsien nel 2008. Sfruttando un fenomeno quale il trasferimento risonante d’energia tra molecole fluorescenti (FRET), investigato oltre mezzo secolo fa dal fisico Theodor Förster (Ann. Physik 1948, 437, 55), queste sonde generano segnali ottici come conseguenza dell’interazione di macromolecole (tra loro, o con un particolare substrato).

Dall’altro lato (1b) vi sono gli sviluppi dell’ottica che fanno capo alle ricerce del fisico Stefan Hell, attuale Direttore del Max Planck Institute for Biophysical Chemistry a Göttingen e fondatore del Dipartimento di Nanobiofotonica, insignito nel 2008 del Premio Gottfried Wilhelm Leibniz (2.5 Meuro), la più alta onorificenza per uno scienziato che lavori in Germania. Sfidando un limite come quello del potere risolutivo del microscopio (che si riteneva invalicabile al punto da scolpirlo nella roccia in un monumento dedicato al fisico Ernst Karl Abbe  dall’Università di Jena), Hell e collaboratori hanno sviluppato varie tecniche (segnatamente STED e GSD) che consentono di osservare, in cellule viventi, strutture fluorescenti con diametro di circa 20 nanometri (nm), dimensioni che si avvicinano a quelle delle macromolecole biologiche. Chi fosse interessato ad approfondire la questione può iniziare dall’articolo di Hell pubblicato da Nature Methods nel gennaio di quest’anno (2009). La combinazione di 1a e 1b porterà prevedibilmente, in un prossimo futuro, a visualizzare direttamente quelle danze molecolari che per ora possiamo solo immaginare, magari con l’aiuto di un meraviglioso film d’animazione come “The Inner Life of the Cell”.

Per quanto concerne invece aspetti più strettamente strutturali (punto 2) e computazionali (punto 3), ne evidenziamo qui il sinergico potenziale di sviluppo nel campo della medicina molecolare.  Infatti, è ormai chiaro che molte malattie sono ereditarie, ossia di origine genetica e possono essere causate dalla variazione anche di un solo nucleotide in una sequenza di DNA. Quando, fortunatamente, la variazione non esita in un fenotipo patologico, si parla di polimorfismo (SNP, per single nucleotide polymorphism). Può darsi però che la variazione, cadendo nella regione codificante di un gene, induca lo scambio di un aminoacido con un altro nella corrispondente proteina (missense mutation). In tutte le molecole biologiche, e senz’altro nelle proteine, il rapporto struttura-funzione è strettissimo e lo scambio aminoacidico può a sua volta provocare un’alterazione strutturale associata ad una funzionalità alterata. Nei casi peggiori l’alterazione può essere drammatica, ad esempio quando la variazione nucleotidica introduce un cosiddetto codone di stop in corrispondenza del quale la biosintesi della proteina viene abortita (nonsense mutation).

Per fare un esempio concreto, che riguarda da vicino le nostre ricerche, sappiamo oggi che in un caso su due la sordità è ereditaria, ossia che 1 bambino su 2000 nasce sordo perché eredita (almeno) un gene mutato da uno (almeno) dei genitori. Attualmente non vi sono terapie mirate e l’ausilio fornito da protesi acustiche e impianti cocleari, ancorché imprescindibile allo stato attuale delle cose, è comunque limitato. Benché si conoscano approssimativamente 75 diversi geni le cui mutazioni causano perdite uditive, mutazioni del solo gene GJB2 rendono conto del 50% di tutti i casi di sordità ereditaria. La frequenza di tali mutazioni nella popolazione (circa 1/4000) risulta pertanto confrontabile con quella di una malattia ereditaria forse più famosa come la fibrosi cistica.

La proteina codificata dal gene GJB2, composta da una catena lineare di 226 aminoacidi, si chiama connessina 26 (Cx26). È una cosiddetta proteina di membrana, ossia viene a svolgere la sua funzione ponendosi a cavallo della membrana plasmatica che racchiude la cellula. Sei copie di questa proteina si aggregano a formare un canale attraverso la membrana, e due siffatti canali, se presenti ciascuno in una di due cellule adiacenti, possono unirsi e formare un canale intercellulare che mette in comunicazione l’interno di una cellula (il citoplasma) con quello dell’altra.

Modello di canale intercellulare formato da dodici Cx26. A sinistra mostriamo il canale isolato, mentre a destra lo si vede inserito in una coppia di membrane fosfolipidiche comprese in un cubo di molecole d’acqua (immagine generata dal Dr. Francesco Zonta).

Studi strutturali basati sulla cristallografia a raggi X hanno recentemente fornito una mappatura a livello atomico di un intero canale intercellulare formato da dodici Cx26, ossia conosciamo le coordinate spaziali di tutti gli atomi che compongono questa struttura macromolecolare (per il lettore esperto: il codice d’accesso PDB è 2ZW3). Si tratta di un evento importante, poiché le difficoltà insite nella cristallizzazione di proteine di membrana limitano a 188 le strutture di questo tipo attualmente note. Si pensi che solo pochi anni or sono (era il 2003), Roderick MacKinnon è stato insignito del premio Nobel per la chimica per la struttura di un canale del potassio.

La conoscenza del dettaglio strutturale ci permette di costruire modelli computazionali su scala atomica e, questo è il punto cruciale, possiamo utilizzare questi modelli per tentare di porre su basi completamente quantitative la spiegazione degli effetti delle mutazioni di singoli aminoacidi (caso frequente nella sordità ereditaria) sulla struttura e sulle funzioni svolte da canali formati da Cx26. Lo strumento chiave per questa indagine è la dinamica molecolare (MD), ossia un insieme di metodi computazionali che permettono di analizzare le interazioni degli atomi che compongono il canale: tra loro, con le molecole d’acqua e gli ioni in essa disciolti, e con i fosfolipidi di membrana (in tutto, circa centomila atomi per il modello solvatato del canale formato da dodici Cx26). Questo eccitante lavoro è appena iniziato e ci auguriamo di tornare presto su questa rubrica per aggiornarvi sugli sviluppi.

Fabio Mammano è professore associato del Dipartimento di fisica dell'Università di Padova.

 





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