Conoscienza - Master in Comunicazione delle Scienze - Università degli Studi di Padova
Articoli > Fisica e Chimica

Fisica teorica e biologia: la sfida delle proteine
di Flavio Seno, 22/12/2009

Nell'affascinante campo di ricerca della “Scienza della vita”, che sta travalicando gli oramai obsoleti confini fra chimica, biologia e ingegneria genetica e che sta rivoluzionando la medicina moderna, l’attività dei fisici è sempre più importante e strategica. 

In un brillante articolo apparso su questa rivista qualche mese fa (La medicina molecolare: punto d'incontro tra fisica e biologia), Fabio Mammano ha sapientemente illustrato il ruolo sempre più importante che la fisica sta rivestendo nella comprensione dei sistemi biologici, nella loro modellizzazione e nello sviluppo di tecniche di indagine a livello molecolare che permettano lo studio delle interazioni nel contesto cellulare. In questo affascinante campo di ricerca, ormai comunemente chiamato “Scienza della vita”, che sta travalicando gli oramai obsoleti confini fra chimica, biologia e ingegneria genetica e che sta rivoluzionando la medicina moderna, l’attività dei fisici è sempre più importante e strategica. Se fino a pochi decenni or sono il contributo del fisico nel campo biologico era prettamente “tecnico” (cristallizzare una proteina, interpretare uno spettro), oggi giorno egli ha la possibilità di esprimere la propria versatilità e la propria capacità di indagine per proporre nuovi paradigmi e per fare nuove previsioni. Non più comparsa, ma attore protagonista.

Un chiaro esempio di questa evoluzione può essere rappresentato dal ruolo che molti fisici stanno svolgendo nello studio delle macromolecole biologiche ed in particolare dalla fertilità che molte idee mutuate dalla fisica teorica stanno avendo per la comprensione del comportamento delle molecole che stanno alla base ai processi vitali: le proteine.

Le proteine sono molecole prodigiose perché non vi è quasi nulla che sia loro impossibile. In vivo le proteine possono agire come catalizzatori, per accelerare le reazioni biochimiche su cui si fonda la vita. Possono agire come veicoli di trasporto sia di molecole molto semplici, quali l’ossigeno, trasportato dall’emoglobina nel circolo sanguigno, che di ormoni, vitamine, pigmenti vari, metalli e addirittura elettroni. Possono interagire in maniera estremamente selettiva con altre proteine, o con altre macromolecole biologiche, regolandone la funzionalità o indirizzando cammini metabolici in risposta a segnali chimici colti nell’ambiente cellulare.

Dal punto di vista chimico , le proteine sono polimeri lineari composti da venti tipi di molecole diverse (gli amminoacidi) che si uniscono secondo condensazioni ammidiche testa-coda fino a formare catene contenenti diverse centinaia, a volte migliaia, di amminoacidi. L’ordine con cui si realizzano le stringhe di amminoacidi è definito dalle sequenze di codoni del DNA del gene corrispondente, che appunto viene tradotto in proteina dal macchinario biosintetico della cellula, una complessa associazione spazio-temporale di ribosomi, varie molecole di RNA e diversi fattori, spesso proprio di natura proteica.

La successione di amminoacidi nella proteina ne determina in maniera univoca la sua struttura tridimensionale e conseguentemente la sua attività biologica. I venti amminoacidi infatti si differenziano tra loro essenzialmente per le proprietà chimico-fisiche, alcuni sono apolari come l’alanina, altri dotati di carica elettrica come l’aspartato, alcuni sono piccoli e occupano porzioni limitate di spazio altri, come il triptofano, presentano un notevole ingombro sterico.

Il susseguirsi di residui a polarità e dimensioni diverse lungo la catena polipeptidica determina la struttura tridimensionale che la proteina assumerà una volta ripiegata. Per esempio, amminoacidi apolari tendono a sfuggire il contatto con l’acqua e guidano interi segmenti della proteina ad occupare le zone più interne nella macromolecola ripiegata, mentre quelli polari si trovano più frequentemente sulla superficie della proteina stessa, in contatto con le molecole d’acqua in cui la proteina è soluta. Il raggiungimento del corretto ripiegamento della macromolecola (folding) è un processo spontaneo, veloce (può avvenire in tempi inferiori al secondo anche per proteine costituite da centinaia di amminoacidi), ma estremamente complesso, che richiede il cooperare simultaneo e modulato di forze e interazioni di tipo specifico e aspecifico all’interno della macromolecola. Lo stato fondamentale raggiunto, per proteine biologicamente attive, non è mai quello di un gomitolo statistico, come potrebbe sembrare più probabile, quanto quello di una struttura fortemente organizzata, in un edificio tridimensionale con regole di assemblaggio ben precise, ma non ancora ben definite.

In questi anni qui a Padova abbiamo cercato di applicare gli approcci della fisica teorica statistica e della teoria dei sistemi complessi, proprio per capire queste eleganti forme tridimensionali. E’ stato possibile mostrare (A. Maritan et al Nature 406, 287-290( (2000), T.X. Hoang et al. PNAS Vol. 101, pp. 7960-7964 (2004)) come il problema si possa ricondurre a quello proposto a Keplero, in un contesto apparentemente scorrelato, quattro secoli fa: come ordinare le palle di cannone nella stiva delle navi in modo da trasportarne il più possibile? Questo è un classico problema di ottimizzazione di cui Keplero intuì subito la risposta: è lo stesso modo in cui le arance sono disposte nelle cassette dei fruttivendoli ed è lo stesso in cui si dispongono certi atomi nei cristalli: il reticolo cubico a facce centrate.

Ma la risposta non ha implicazioni solo per i cristalli e la materia inanimata: con problemi geometrici e topologici si devono scontrare anche i sistemi viventi e quindi anche le proteine. Infatti, possiamo immaginare una proteina come un insieme di amminoacidi, che formano una corda con parti idrofobiche, che in un ambiente acquoso come quello cellulare tende ad appallottolarsi in modo da espellere l’acqua. Siamo quindi di fronte ad un problema geometrico come quello delle arance.

Il nostro gruppo è riuscito a dimostrare con modelli matematici e con simulazioni al computer, che tale processo di ripiegamento ed impacchettamento di una corda, processo prettamente geometrico e che non richiede l’introduzione specifica di tutte le proprietà dei singoli amminoacidi, produce forme spettacolari che sono estremamente simili alle strutture tridimensionali delle proteine. Ciò dimostra che l’evoluzione molecolare ha quindi scelto quelle forme e quelle architetture che sono fornite semplicemente da regole geometriche e fisiche, per modellare le strutture delle proteine.

proteina

L’elegante forma della proteina transtiretina. La funzione di questa proteina è quella di trasportare ormoni della tiroide. A causa di mutazioni geniche, questa proteina può aggregare e causare varie malattie, quali la cardiomiopatia e la polineuropatia familiare amilodogenica.

 

Siamo di fronte solo ad un risultato accademico, esteticamente convincente, ma con scarsa rilevanza pratica? No. L’aver dimostrato che le strutture proteiche sono dettate da principi basilari di fisica e geometria ci ha permesso di capire che anche le strutture proteiche fibrillari seguono la stessa strada.

Cosa sono le strutture fibrillari? Non sempre le proteine riescono a ripiegarsi nella loro conformazione tridimensionale funzionale. A volte, per mutazioni genetiche, per affollamento cellulare o per altri ragioni ancora oscure, il processo si inceppa e le proteine si ripiegano in modo errato, esponendo parti idrofobiche solitamente presenti nel cuore della proteine, ed inducendo quindi un processo di aggregazione che porta alla costruzione di strutture fibrillari estremamente ordinate chiamate fibrille amiloidi. Tale fibrille sono associate alla sinistra apparizione di terribili malattie neurodegenerative quali il morbo di Alzheimer e quello di Parkinson.

L’aver mostrato che anche le strutture fibrillari vengono dettate da considerazioni geometriche analoghe a quelle che regolano il comportamento “normale” delle proteine ci ha permesso di sviluppare un algoritmo (A. Trovato et al. Plos Computational Biology, 12, pp. 1608-1618 (2006)) che ci permette di individuare quale sia la parte di una sequenza amminoacidica più propensa a formare gli aggregati. Questo risultato, ed altri simili ottenuti in altri laboratori di ricerca, permettono quindi di prevedere il meccanismo che genera la patologia e, auspicabilmente in breve tempo, di intervenire geneticamente per cercare di prevenirla.

Flavio Seno è professore associato al Dipartimento di Fisica “G. Galilei” dell'Università di Padova.





Torna alla categoria Fisica e Chimica

ARCHIVIO ARTICOLI
arrow Politica della ricerca - Dibattiti
arrow Astrofisica e Cosmologia
arrow Biologia e Medicina
arrow Fisica e Chimica
arrow Matematica
arrow Terra e Ambiente
arrow Teconologie
arrow Scuola e didattica
arrow Storia e filosofia della Scienza
arrow Comunicazione della Scienza
arrow
Appuntamenti a Padova
all'Università di Padova convegno del master convegno nazionale al San Gaetano 150 anni di evoluzione mostra a Padova
Scienza a Padova
Recensioni
dialogo a distanza con Woody Allen di Angelo Guerraggio e Vito Paoloni di Dava Sobel dialogo di Marco Alloni con Margherita Hack di Michael Frayn
Università di Padova
Notizie Brevi
40 anni fa a Padova uno dei pochi centri europei specializzati scoperto da un gruppo di ricercatori norvegesi un nuovo gigante che scruterà il cielo a Padova
Parole della Scienza
moderne e tradizionali organismi geneticamente modificati e il morbo della "mucca pazza" e le sue mille virtù riempie il cosmo